Perchè la Rifaximina (Normix) non è la Soluzione per la SIBO o l'IBS ?

L'obiettivo del trattamento per i pazienti con SIBO è quello di alleviare i sintomi tramite l'eradicazione della crescita eccessiva di batteri. Per curare efficacemente la sovracrescita batterica, occorre innanzitutto valutare la situazione di base che l’ha provocata ed agire di conseguenza (1). Se si tratta di una causa farmacologica occorre sospendere, sostituire o almeno ridurre la posologia del farmaco o dei farmaci in questione. Se si tratta di una patologia sottostante/concomitante, occorre, naturalmente, curare adeguatamente tale patologia. Poiché il problema è legato ad un eccesso di microrganismi, il primo approccio è quello di controllarne la crescita attraverso gli antibiotici.

Tuttavia, alcuni pazienti possono rimanere sintomatici nonostante il trattamento, il che suggerisce che altre condizioni sottostanti (ad esempio, dismotilità e uso di PPI) possono potenzialmente essere la causa dei sintomi e/o i batteri possono essere resistenti agli antibiotici (2). L'uso di antibiotici è stato il fondamento della terapia per il trattamento della SIBO, ma dall’altro risulta un paradosso, poiché l’uso di questi medicinali è tra le prime cause della SIBO (2,3). In generale, le prove per l'uso di antibiotici nella SIBO sono state limitate a piccoli studi clinici di scarsa qualità (3). Gli antibiotici valutati in questi studi clinici hanno incluso ciprofloxacina (4,5), doxiciclina (6), amoxicillina e acido clavulanico (7), norfloxacina (8), tetraciclina e trimetoprim-sulfametossazolo (9); essi, tuttavia, sono risultati poco efficaci e gravati da effetti collaterali.

Attualmente, l'agente più studiato per i pazienti con SIBO, è la rifaximina, conosciuto forse più con il nome commerciale Normix, un antibiotico non sistemico, con numerosi studi che dimostrano la sua efficacia (ad esempio, l'eradicazione della SIBO), sebbene la dose e la durata del trattamento e le popolazioni di pazienti varino tra gli studi (10,11).

Una revisione sistematica e una meta-analisi sulla rifaximina (12) ha riportato che la SIBO è stata eradicata (determinata GBT o LBT - breath test al glucosio o lattulosio) nel 70,8% dei pazienti (7 studi clinici randomizzati, 24 studi di coorte e 1 studio randomizzato crossover comprendente un totale di 1.331 pazienti) e che gli eventi avversi si sono verificati solo nel 4,6%. Un ulteriore vantaggio di questo antibiotico è la sua attività ad ampio spettro contro i microrganismi gram-positivi e gram-negativi, nonché i batteri aerobi e anaerobi (12,13,14). La dose di trattamento può variare da 600 mg/die a 1600 mg/die e la durata del trattamento varia da 5 a 28 giorni (12), mentre altri studi hanno indicato 1200 mg (400 mg x3/die) per 7 giorni (15).

La rifaximina può essere inefficace per la SIBO e l'IBS a lungo termine!

Per i milioni di persone che soffrono di IBS o SIBO, dovrebbe essere una grande notizia che la rifaximina sia un trattamento approvato. Ma c'è un piccolo problema: i sintomi tornano e i tassi di recidiva di IBS e SIBO dopo il trattamento con Rifaximina sono spaventosi.

Poiché SIBO si ripresenta frequentemente dopo un ciclo di terapia antibiotica, è prassi comune ritrattare con un altro ciclo di antibiotici (3,12,13,14). Quando la rifaximina è efficace per il trattamento di SIBO, i risultati non durano a lungo.Gli studi mostrano che la SIBO si ricorre in quasi la metà dei pazienti entro 1 anno dal trattamento con antibiotici! Uno studio ha valutato la frequenza di recidiva della SIBO in 80 adulti dopo un ciclo di terapia antibiotica e ha riscontrato tassi di recidiva del 12,6% a 3 mesi, del 27,5% a 6 mesi e del 43,7% a 9 mesi (16).

Il tasso elevato di recidiva nel trattamento della sovracrescita batterica intestinale (SIBO) con rifaximina può essere attribuito a diversi fattori, come evidenziato nella letteratura medica. In primo luogo, la rifaximina è un antibiotico non assorbibile che agisce principalmente modulando la flora batterica intestinale piuttosto che eradicandola completamente. Questo approccio può portare a un miglioramento sintomatico, ma non garantisce l'eliminazione totale dei batteri responsabili della SIBO, il che può contribuire a recidive. In secondo luogo, la resistenza alla rifaximina può svilupparsi, specialmente in pazienti con uso precedente di questo antibiotico.

Inoltre, la gestione della SIBO è spesso empirica a causa della variabilità delle specie batteriche coinvolte e delle loro sensibilità agli antibiotici. Questo rende difficile stabilire un regime antibiotico standardizzato e può portare a trattamenti subottimali. Infine, fattori clinici come l'età avanzata, l'uso cronico di inibitori della pompa protonica e l'appendicectomia pregressa sono stati associati ad un rischio maggiore di recidiva della SIBO dopo il trattamento antibiotico.

La Rifaximina Può Avere Alcuni Effetti Collaterali Negativi

Alcuni degli effetti collaterali comuni della rifaximina, possono essere :

• Gonfiore

• Frequente bisogno di defecare

• Mal di testa

• Gas passivo

• Mal di stomaco

• Nausea

• Infezioni delle vie respiratorie superiori

• Infezioni del tratto urinario

• Nasofaringite

• Inoltre, sono stati riportati casi di colite da Clostridioides difficile.

E questi sono solo alcuni degli effetti collaterali comuni della Rifaximina, per non parlare dei molti effetti collaterali meno comuni! Tuttavia, la natura non assorbibile di rifaximina limita la sua distribuzione sistemica, ma non elimina il rischio di resistenza batterica, che può contribuire a tassi elevati di recidiva nella SIBO. Tuttavia, la sicurezza e la tollerabilità di rifaximina sono generalmente comparabili al placebo, come dimostrato in studi clinici. Però è piuttosto ironico che tu prenda un antibiotico che causa molti degli stessi sintomi di IBS e SIBO e che stai cercando di curare.

Gli antibiotici non affrontano il problema di base che ha causato la SIBO o l'IBS in primo luogo

Se il tuo Microbiota è alterato, c'è un motivo per cui è successo questo e le cattive abitudini alimentari sono probabilmente la ragione principale. Un aspetto di notevole rilievo sarà sempre l’alimentazione, che può avere effetti positivi e/o negativi sul microbiota intestinale. È stato dimostrato infatti che una dieta di tipo occidentale, povera di fibre vegetali , ipercalorica, ricca di grassi saturi, proteine animali, cibi processati e additivi di vario genere è associata ad un aumento dell’infiammazione intestinale e alla comparsa di disbiosi. Al contrario, una dieta ricca di frutta, verdura e cereali integrali, come ad esempio quella Mediterranea, è associata invece ad un effetto favorevole sul microbiota e sembra svolgere un’azione antinfiammatoria sulla mucosa intestinale (17,18). Ma altre cause di disbiosi intestinale potrebbero includere stress, contraccettivi orali, alcol o appunto antibiotici e/o altri farmaci in grado di modificare l’ecosistema intestinale e il metabolismo batterico (come antiacidi, lassativi, antidepressivi, antipsicotici ecc.) (17,19)

Gli antibiotici possono causare SIBO e IBS

Ora sappiamo che l'assunzione di antibiotici sconvolge la nostra flora intestinale. La flora intestinale interrotta può portare a SIBO e IBS. Nonostante esistono ancora alcune incongruenze riguardo al profilo microbico dei pazienti con IBS, in letteratura viene suggerito che il profilo del microbiota intestinale dei pazienti con IBS differisce dal profilo del microbiota intestinale dei controlli sani (20). I pazienti con IBS sono più spesso caratterizzati da una riduzione dell’abbondanza e della diversità batterica (disbiosi), rispetto ai soggetti sani (21), con conseguente aumento della gravità dei sintomi (22) e diversi sono gli studi dove viene descritta la comparsa simultanea di SIBO e IBS (23,24,25). La SIBO può essere definita come la presenza di batteri specifici del colon, nell'intestino tenue, dove si nota principalmente un aumento del numero di batteri patogeni dei generi Escherichia , Klebsiella e Proteus (26,27).

Fortunatamente, la maggior parte delle volte il nostro microbiota intestinale sembra riprendersi rapidamente dagli antibiotici, ma a volte può volerci più tempo (28,29).Considerando che gli antibiotici possono essere la causa sottostante di SIBO e IBS, è ironico che la rifaximina sia prescritta per il trattamento.

Qual è quindi un'alternativa migliore alla Rifaximina per la SIBO o l'IBS ?

Mi dispiace dirtelo, ma non esiste una soluzione facile per curare l'IBS o la SIBO a lungo termine. Poiché il nostro microbiota intestinale è così complesso, spesso richiede un approccio sfaccettato. Negli ultimi anni è aumentato l’interesse per una nuova categoria, i nutraceutici, come dimostrato dalla crescita esponenziale della letteratura pubblicata (30). Molte formulazioni nutraceutiche contengono sostanze come pre o probiotici, bifidobatteri, lattobacilli, che hanno dimostrato di indurre modifiche qualitative e quantitative nell’ecosistema microbico gastrointestinale umano e contrastare i cambiamenti fisiologici e immunologici associati alla patologia (31,32). L'uso di nutraceutici, quindi, come tentativo di ottenere risultati terapeutici desiderabili con effetti collaterali ridotti, rispetto ad altri agenti terapeutici sta riscontrando un grande successo

Antibiotici e Antimicrobici a base di erbe

Come per gli antibiotici farmaceutici, anche gli antibiotici o antimicrobici a base di erbe possono essere utili ed hanno meno probabilità di causare effetti collaterali, non causano resistenza agli antibiotici e possono anche essere più efficaci. Il motivo per cui queste formulazioni sono preferibili alla rifaximina è perché gli antibiotici o antimicrobici a base di erbe funzionano a molti livelli. Mentre gli antibiotici come la rifaximina sono solo una sostanza chimica isolata, gli antibiotici a base di erbe contengono più sostanze chimiche che lavorano insieme per attaccare i batteri a più livelli.

Per quanto riguarda la sovracrescita batterica, sebbene la rifaximina sia il trattamento di prima scelta, va ricordato che gli antibiotici possono anche produrre una vasta gamma di tossicità (33) e che possono avere effetti avversi pervasivi sul microbioma intestinale (34), pertanto, la ricerca di opzioni terapeutiche più efficaci e sicure per il trattamento di SIBO e IMO è in corso. Uno studio che ha confrontato la rifaximina con i trattamenti antimicrobici combinati a base di erbe ha mostrato che entrambi i trattamenti erano efficaci e il costo della terapia antimicrobica a base di erbe era inferiore (35). Gli integratori come oli essenziali o estratti di erbe, studiati e confrontati con gli antibiotici per il trattamento di SIBO sono diversi (36,37) e tra questi troviamo:

• Artemisia (Artemisia absinthium), ha sostanziali proprietà antimicrobiche e antinfiammatorie che possono essere importanti per la patogenesi del SIBO ed è stato usato per indurre con successo la remissione della malattia di Crohn;

• Olio di Origano (Origanum vulgare), un botanico ben documentato che uccide direttamente o inibisce fortemente la crescita dei microbi intestinali;

• Olio essenziale di Timo (Timo vulgaris), ha potenti azioni antimicrobiche e

  antinfiammatorie.

Per i pazienti con IMO (sovracrescita di metanogeni), può essere presa in considerazione la combinazione di due antimicrobici specifici, a base di erbe come l’allicina o aglio medicinale. Gli studi dimostrano che l’allicina può migliorare la stitichezza e il gonfiore nei soggetti con IBS-C, prescritto come 2 capsule 3 volte al giorno per 2 mesi. La ricerca ha anche dimostrato che diverse sono le erbe che hanno la capacità di ridurre i livelli di metano, come il Neem, l’olio di chiodi di garofano e l’olio di menta piperita.

Gli effetti delle Berberina

Tra i vari nutraceutici acquisisce notevole considerazione la berberina, un alcaloide isochinolinico pentaciclico naturale estratto da molte piante medicinali popolari come il genere Berberis, Coptis e Hydrastis. Esistono diverse prove del fatto che i cambiamenti strutturali e numerici nel microbiota intestinale in condizioni patologiche possono essere invertiti da questo alcaloide, che media gli effetti modulatori sull'ipersensibilità viscerale e migliora l'infiammazione intestinale negli esseri umani attraverso l'azione antibatterica.

È stato dimostrato che riduce significativamente i punteggi di diarrea e dolore addominale nei pazienti con IBS con prevalenza di diarrea (38). Gli effetti della berberina sull'intestino possono fornire bersagli terapeutici per la SIBO, in quanto studi hanno confermato che la terapia a base di erbe contenente berberina è equivalente alla rifaximina per la risoluzione della SIBO (35), anche se ad oggi ci sono poche prove che indagano il potenziale effetto della berberina come agente singolo nei pazienti con SIBO. Tuttavia, come già citato, SIBO tende ad essere una malattia ricorrente e l'uso frequente di antibiotici può avere effetti avversi a lungo termine sul microbioma intestinale ed essere costoso; pertanto, la terapia a base di erbe può essere un'opzione di trattamento ragionevole per i pazienti. Inoltre, oltre agli antimicrobici, i probiotici e i prebiotici hanno dimostrato di aumentare il modo in cui questi approcci funzionano per ridurre i livelli di batteri in SIBO (39).

Gli effetti delle Fibre

La fibra prebiotica PHGG (gomma guar parzialmente idrolizzata) ha dimostrato di migliorare una serie di sintomi osservati nella sovracrescita di metanogeni, come il miglioramento dei movimenti intestinali, un ridotto gonfiore addominale e la ridotta necessità di lassativi clisteri. È stato dimostrato che PHGG aumenta i livelli dei principali batteri intestinali Bifidobatteri e Lactobacilli (39,40), elementi chiave che supportano il microbiota intestinale e aiutano a regolare l'ecosistema intestinale. L'uso di PHGG ha anche dimostrato di aumentare i livelli di acido butirrico all'interno dell'intestino, che è una fonte di energia chiave per le cellule che rivestono l'intestino. La sua capacità di sostenere i livelli di acido butirrico può migliorare l'ecosistema microbico e renderlo un ambiente meno favorevole per gli organismi potenzialmente patogeni. Infine, va ricordato che concentrarsi solo sugli effetti antimicrobici senza prestare attenzione a migliorare i fattori dello stile di vita, in particolare i modelli dietetici, potrebbe non produrre risultati soddisfacenti.

Nel trattamento della SIBO è essenziale concentrarsi sul corretto funzionamento dell'intero organismo, che prevede il trattamento della malattia e della condizione sottostante, compresi i sintomi clinici e possibili carenze nutrizionali associate, piuttosto che tentare esclusivamente di sradicare l'eccessiva crescita microbica nell'intestino tenue

Medicina e Nutrizione Funzionale

L'approccio diagnostico e terapeutico della medicina funzionale alla SIBO si concentra sul miglioramento delle funzioni fondamentali del tratto digerente (digestione, assorbimento, permeabilità intestinale regolata, disintossicazione ed eliminazione) perché i disturbi in queste funzioni possono essere attribuiti ai sintomi. Per affrontare i disturbi, la medicina funzionale utilizza l'approccio 5R, un acronimo che indica rimuovere, sostituire, reinoculare, riparare e riequilibrare (Remove, Replace, Reinoculate, Repair, Rebalance) (41). La riparazione della mucosa intestinale è importante perché le disbiosi e lo squilibrio nel microbiota intestinale, presente nei pazienti con SIBO, altera le strette giunzioni intercellulari che consentono l'accesso a patogeni e tossine (lipopolisaccaridi batterici, LPS).

Per quanto riguarda la reinoculazione del microbiota intestinale, invece, è generalmente raccomandata dopo aver completato i trattamenti antimicrobici e antimicotici e gli studi che valutano i probiotici per gestire la SIBO sono diversi (42,43,44). È stato dimostrato che possono anche rafforzare la barriera mucosa (45) e ridurre la permeabilità intestinale, sovraregolando le proteine di giunzione (46) ed un altro possibile meccanismo d'azione è la possibile aggiunta di specie produttrici di butirrato (47). È importante ricordare però, che gli effetti della terapia probiotica nella SIBO sono fortemente dipendenti dal ceppo e non tutti i probiotici sono ugualmente efficaci (48).

Conclusioni

L’interazione SIBO-IBS continua ad attirare molta attenzione ed è oggetto di numerose ricerche. La comprensione del legame tra SIBO e IBS è ancora in evoluzione, ma i risultati ottenuti indicano percentuali considerevoli di pazienti con IBS affetti anche da SIBO, più fortemente associata alla IBS-D (forma diarroica), e come l'incidenza della sovracrescita di metanogeni (IMO) svolga un ruolo fondamentale, soprattutto nei pazienti con IBS-C (forma con costipazione). Attualmente, l’'uso di antibiotici è il fondamento della terapia per il trattamento della SIBO, ma dall’altro risulta un paradosso, poiché l’uso di questi medicinali è tra le prime cause della SIBO e concentrarsi solo sugli effetti antimicrobici senza preoccuparsi di migliorare i fattori dello stile di vita, in particolare i modelli dietetici, può predisporre i pazienti alla disfunzione del microbiota intestinale.

Bibliografia :

1. Bohm M, Siwiec RM, Wo JM. Diagnosis and management of small intestinal bacterial overgrowth. Nutr Clin Pract 2013; 28: 289-299

2. Shah SC, Day LW, Somsouk M, et al. Meta-analysis: Antibiotic therapy for small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:925–34

3. Pimentel M, Saad RJ, Long MD, et al. ACG clinical guideline: small intestinal bacterial overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020;115(2):165–178.

4. Castiglione, Fabiana, et al. "Antibiotic treatment of small bowel bacterial overgrowth in patients with Crohn's disease." Alimentary pharmacology & therapeutics 18.11‐12 (2003): 1107-1112.

5. Sajjad, A., et al. "Ciprofloxacin suppresses bacterial overgrowth, increases fasting insulin but does not correct low acylated ghrelin concentration in non‐alcoholic steatohepatitis." Alimentary pharmacology & therapeutics 22.4

   (2005): 291-299.

6. Lewis, S. J., Potts, L. F., Malhotra, R., & Mountford, R. I. C. H. A. R. D. (1999). Small bowel bacterial overgrowth in subjects living in residential care homes. Age and ageing, 28(2), 181-185.

7. Attar, A., Flourié, B., Rambaud, J. C., Franchisseur, C., Ruszniewski, P., & Bouhnik, Y. (1999). Antibiotic efficacy in small intestinal bacterial overgrowth–related chronic diarrhea: a crossover, randomized trial. Gastroenterology, 117(4), 794-797.

8. Ghoshal UC, Srivastava D, Misra A, et al. A proof-of-concept study showing antibiotics to be more effective in irritable bowel syndrome with than without small-intestinal bacterial overgrowth: A randomized, double-blind, placebo-

   controlled trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016; 28:281–9.

9. Tahan, S., Melli, L. C. F., Mello, C. S., Rodrigues, M. S. C., Bezerra Filho, H. de Morais, M. B. (2013). Effectiveness of trimethoprim-sulfamethoxazole and metronidazole in the treatment of small intestinal bacterial overgrowth in children living in a slum.Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 57(3), 316-318.

10. Majewski M, McCallum RW. Results of small intestinal bacterial overgrowth testing in irritable bowel syndrome patients: Clinical profiles and effects of antibiotic trial. Adv Med Sci 2007;52:139–42.

11. Bae S, Lee KJ, Kim YS, et al. Determination of rifaximin treatment period according to lactulose breath test values in nonconstipated irritable bowel syndrome subjects. J Korean Med Sci 2015;30:757–62.

12. Gatta L, Scarpignato C. Systematic review with meta-analysis: Rifaximin is effective and safe for the treatment of small intestine bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2017;45:604–16.

13. Corazza GR, Ventrucci M, Strocchi A, et al. Treatment of small intestine bacterial overgrowth with rifaximin, a non-absorbable rifamycin. J Int Med Res 1988;16:312–6.

14. Pimentel M.: Review article: potential mechanism of action of rifaximin in the management of irritable bowel syndrome with diarrhea. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: pp. 37-49.

15. Di Stefano M, Malservisi S, Veneto G, Ferrieri A, Corazza GR. Rifaximin versus chlortetracycline in the short‐term treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 551–6

16. Lauritano, Ernesto C., et al. "Small intestinal bacterial overgrowth recurrence after antibiotic therapy."Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG 103.8 (2008): 2031-2035.

17. Belizário JE, Faintuch J. Microbiome and Gut Dysbiosis. Exp Suppl 2018;109:459-476

18. Wilkins LJ, et al. Defining Dysbiosis for a Cluster of Chronic Diseases. Sci Rep 2019;9(1):12918

19. Levy M, Kolodziejczyk A, Thaiss C et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol 2017;17:219- 232

20. Bhattarai Y Muniz Pedrogo DA Kashyap PC Irritable bowel syndrome: a gut microbiota-related disorder? American Journal of Physiology. Gastrointestinal and liver physiology . 2017;312:52–62.

21. Casen C Vebo HC Sekelja M Hegge FT Karlsson MK Deviations in human gut microbiota: a novel diagnostic test for determining dysbiosis in patients with IBS or IBD. Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 2015;42:71–83.

22. Mazzawi T., Hausken T., Hov J.R., et al. Clinical response to fecal microbiota transplantation in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome is associated with normalization of fecal microbiota composition and short-

    chain fatty acid levels. Scand. J. Gastroenterol. 2019;54:690–699.

23. Abbasi M.H., Zahedi M., Darvish Moghadam S., Shafieipour S., HayatBakhsh Abbasi M. Small Bowel Bacterial Overgrowth in Patients with Irritable Bowel Syndrome: The First Study in Iran. Middle East J. Dig. Dis. 2015;7:36–40.

24. Posserud I., Stotzer PO., Björnsson E.S., Abrahamsson H., Simrén M. Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Patients with Irritable Bowel Syndrome. Gut. 2007;56:802–808.

25. Ghoshal U.C., Kumar S., Mehrotra M., Lakshmi C., Misra A. Frequency of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Patients with Irritable Bowel Syndrome and Chronic Non-Specific Diarrhea. J. Neurogastroenterol.

    Motil. 2010;16:40–46.

26. Pimentel M., Saad R.J., Long M.D., Rao S.S.C. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am. J. Gastroenterol. 2020;115:165–178.

27. Adike A., DiBaise J.K. Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Nutritional Implications, Diagnosis, and Management. Gastroenterol. Clin. 2018;47:193–208. 99.

28. Bachmann R, et al. Novel insight into the role of microbiota in colorectal surgery. Gut 2017;66:738-49

29. Johansson ME, Gustafsson JK, Holmen-Larsson J, et al. Bacteria penetrate the normally impenetrable inner colon mucus layer in both murine colitis models and patients with ulcerative colitis. Gut 2014;63:281–91.

30. Daliu, P., Santini, A., & Novellino, E. (2018). A decade of nutraceutical patents: where are we now in 2018? Expert Opinion on Therapeutic Patents, 28(12), 875–882.

31. Augustin MA, Sanguansri L. Challenges and solutions to incorporation of nutraceuticals in foods. Annu Rev Food Sci Technol. 2014;6 (1):463–477.

32. Di Cerbo A, Palmieri B, Aponte M, et al. Mechanisms and therapeu- tic effectiveness of lactobacilli. J Clin Pathol. 2016;69:187–203.

33. Zhang Y et al., Efficacy and safety profile of antibiotic prophylaxis usage in clean and clean-contaminated plastic and reconstructive surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann

    Plast Surg. 72(1):121-30

34. Dethlefsen L. et al., The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA

    sequencing. PLoS Biol. 2008;6(11):e280

35. Chedid V., Dhalia S., Clarke J.O., et. al.: Herbal therapy is equivalent to rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Glob Adv Health Med 2014; 3: pp. 16-24.

36. Moleyar V, Narasimham P. Antibacterial activity of essential oil components. Int J Food Microbiol 1992;16:337-342.

37. Dorman HJ, Deans SG. Antimicrobial agents from plants: antibacterial activity of plant volatile oils. J Appl Microbiol 2000;88:308- 316.

38. Chen, C., Tao, C., Liu, Z., Lu, M., Pan, Q., Zheng, L., et al. (2015). A randomized clinical trial of berberine Hydrochloride in patients with diarrhea- predominant irritable bowel syndrome. Phytother. Res. 29 (11), 1822–1827.

39. Rosania R, Giorgio F, Principi M, Amoruso A, Monno R, Di Leo A, Ierardi E. Effect of probiotic or prebiotic supplementation on antibiotic therapy in the small intestinal bacterial overgrowth: a comparative evaluation. Curr Clin

    Pharmacol. 2013 May;8(2):169-72

40. Russo L, Andreozzi P, Zito FP, Vozzella L, Savino IG, Sarnelli G, Cuomo R. Partially hydrolyzed guar gum in the treatment of irritable bowel syndrome with constipation: effects of gender, age, and body mass index. Saudi J Gastroenterol. 2015 Mar-Apr;21(2):104-10.

41. Patel SM, Young MC. The Identification and Management of Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Functional Medicine Approach. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2022 Aug;33(3):587-603

42. Redondo-Cuevas L, Belloch L, Martín-Carbonell V, et al. Do Herbal Supplements and Probiotics Complement Antibiotics and Diet in the Management of SIBO? A Randomized Clinical Trial. Nutrients. 2024 Apr

    7;16(7):1083.

43. Zhong C, Qu C, Wang B, Liang S, Zeng B. Probiotics for Preventing and Treating Small Intestinal Bacterial Overgrowth: A Meta-Analysis and Systematic Review of Current Evidence. J Clin Gastroenterol. 2017

    Apr;51(4):300-311.

44. Quigley E., Quera R.: Small intestinal bacterial overgrowth: role of antibiotics, prebiotics and probiotics. Gastroenterology 2006; 130: pp. S78-S90.

45. Zakostelska Z., Kverka M., Klimesova K., Rossmann P., Mrazek J., Kopecny J., Hornova M., Srutkova D., Hudcovic T., Ridl J., et al. Lysate of Probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 Ameliorates Colitis by Strengthening the Gut Barrier Function and Changing the Gut Microenvironment, PLoS ONE. 2011;6:e27961

46. Patel A., Lindström C., Patel A., Prajapati J.B., Holst O. Probiotic properties of exopolysaccharide producing lactic acid bacteria isolated from vegetables and traditional Indian Fermented Foods. Int. J. Fermented Foods. 2012;1:87– World J. 101. 356.

47. Moeinian M. Beneficial effect of butyrate, Lactobacillus casei and L-carnitine combination in preference to each in experimental colitis. World J. Gastroenterol. 2014;20:10876

48. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514.